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质子泵抑制剂（PPI）是用于治疗胃酸过多症（如胃食管反流和消化性溃疡）的最常见的药物之一，且作为非处方药购买服用的人很多，临床常见的有奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等。

胆碱能系统神经元投射遍及全身，能控制各种器官，肌肉和腺体的自主神经功能，其可通过检测细胞内乙酰胆碱（ACh）生物合成酶、胆碱乙酰基转移酶（ChAT）的存在来鉴定。前期研究表明，一系列的神经退行性疾病，如路易体痴呆（DLB），帕金森病痴呆（PDD）和唐氏综合症（DS）所共有的阿尔茨海默氏病（AD）的明确特征之一就是胆碱能神经元网络的退化。

很多药物流行病学研究都指出，长期和累积接触具有抗胆碱能作用的药物不仅会产生类似于痴呆的临床症状，而且实际上也会增加痴呆的发生率。也有流行病学研究发现PPIs会显著增加痴呆的风险，但其潜在的机制仍不清楚。

近日，来自瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员在《Alzheimer’s & Dementia》上发表了这一问题的最新研究成果，发现长期服用PPIs，可以通过高效选择抑制ChAT活性，增加痴呆病的患病风险，且奥美拉唑的抑制力最强。

DOI: 10.1002/alz.12113

研究人员首先通过计算机筛选发现所有的PPI（奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，替纳托拉唑和艾普拉唑）都可作为人ChAT的潜在配体。然后利用计算机分子对接分析进一步确定了六种PPI均能与ChAT相互作用。

ChAT抑制剂的体外筛选

由于乙酰辅酶A是ChAT进行ACh生物合成所必需的辅因子，研究者以胆碱和乙酰辅酶A为底物测试最常用的奥美拉唑，兰索拉唑和泮托拉唑的半抑制浓度，即IC50值，结果分别为0.1、1.5和5.3μM。这表明三种PPI均能显著抑制ChAT，且奥美拉唑比兰索拉唑和泮托拉唑的抑制率强约15至50倍。

考虑到IC 50值会随酶底物的浓度而变化，研究人员又利用系统的酶抑制动力学分析确定了PPI的抑制常数（Ki）及抑制ChAT的作用方式。结果发现，奥美拉唑的Ki介于70到140 nM之间，其在胆碱浓度方面表现为ChAT的混合竞争性可逆抑制剂，即奥美拉唑将以高亲和力与酶结合，而与酶的状态无关（即游离或与底物胆碱结合）。除此之外，还发现替纳托拉唑和雷贝拉唑对ChAT的抑制功效比奥美拉唑更高，均表现为非竞争性可逆ChAT抑制剂，即其对游离酶和与胆碱结合的酶均具有相同的高亲和力，无论底物胆碱的体内浓度如何，它们都可以抑制ChAT。

以胆碱为底物的PPI的酶抑制动力学分析

以乙酰辅酶A为底物的PPI的酶抑制动力学分析

PPIs作为ChAT抑制剂的作用模式

由于ChAT与其他以ACh或胆碱为底物的酶相似，因此，研究者测试了PPI对胆碱氧化酶、AChE和BChE的抑制活性。结果发现，其对胆碱氧化酶活性无影响，对BChE的抑制作用小于10%，4/5的PPI对AChE的抑制作用为30%。这表明，PPIs对人类ChAT的抑制选择性高于相关酶。

PPIs对ChAT相关胆碱能酶的抑制作用

最后，研究者检测了血浆和大脑中的PPIs和人类ChAT的浓度，发现脑/血浆的药浓度比为0.1至0.15，这表明PPIs的脑通透性约为10％至15％，药物能够到达大脑，且相当均匀地分布到所有大脑区域进行影响。

总而言之，研究人员发现被广泛用于胃酸过多治疗的质子泵抑制剂类药物，能够通过抑制ChAT而增加痴呆症的患病风险。因此，对于老年人或痴呆症患者，应尽量减少使用该类药物。

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