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作为一种常见的神经退行性疾病，阿尔兹海默症起病隐匿、多发于中老年群体。自1907年被发现以来，医学上对阿尔茨海默症的治疗一直未取得良好的效果。阿尔茨海默症的一个特征是大脑中聚集了一种叫做β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积或斑块形成。淀粉样蛋白沉积在症状出现前10多年就开始了。

最新的技术可以通过分析脑脊髓液中的β-淀粉样蛋白水平和其他蛋白质水平，以及通过成像检测大脑中斑块的形成，能够早期预测阿尔茨海默症的发作。这些生物标志物可以在外在症状变得明显之前预测疾病的发作。

一直以来，APOE4突变是阿尔茨海默症最大的遗传风险因素之一。许多研究表明，APOE4蛋白与β-淀粉样蛋白沉淀和神经纤维缠结都有关系，APOE4携带者患阿尔茨海默症的风险要更高。携带一个拷贝APOE4的人群，患病风险是其他人群的3倍多；如果携带两个拷贝，风险则近10倍。

doi:10.1001/jamaneurol.2020.0414

近日，美国斯坦福大学医学院的研究人员在一项大型研究中指出，携带APOE4突变的人，如果同时携带另一种klotho突变（Klotho VS杂合子），或许就能躲避阿尔茨海默症的厄运。相关研究结果于4月13日发表在《JAMA Neurology》杂志上。

15％的健康人携带有ApoE4突变，但它存在于50％以上的阿尔茨海默症患者中。当然，并非所有的APOE4携带者都会患阿尔茨海默症，一些携带者在85岁甚至90岁时都不会出现认知障碍症状。

似乎，背后有股“神秘力量”在保护这些APOE4携带者，使得他们改写了命运。斯坦福大学记忆障碍研究中心主任Michael Greicius博士想弄清楚这背后的“神秘力量”。他们注意到了klotho突变。动物研究发现，高klotho的血液水平与长寿有关，人类中也同样存在类似的现象。

为了评估klotho突变与ApoE4相关的阿尔茨海默症风险之间的关系，研究人员梳理了公共数据库中22,748名ApoE4携带者的数据，被诊断为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默症。所有研究对象的年龄均在60岁以上，均为西北欧血统。

结果发现，klotho突变与携带APOE4的60岁及以上个体的阿尔茨海默症风险降低相关（优势比为0.75），这一现象在60-80岁时更为突出（优势比为0.69）。此外，携带APOE4并具有klotho突变的参与者转化为轻度认知障碍或阿尔茨海默症的风险降低（危险比0.64）。最后，在携带APOE4且年龄为60-80岁的对照参与者中，klotho突变与脑脊液中的β-淀粉样蛋白较高和PET扫描中较低的β-淀粉样蛋白相关。

研究人员表示，在ApoE4携带者中进行klotho基因检测，可以更好地预测这些携带者患阿尔茨海默病的风险。

参考资料

Gene variant staves off Alzheimer's in some people

Alzheimer's genes: Are you at risk?

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