当人体受到细菌感染时,为了减轻痛苦和加速痊愈,我们往往会服用抗生素医治,可以在免疫反应清除感染细胞和细菌的同时,防止细菌在身体中放肆侵袭。但随着抗生素的滥用,细菌也会通过突变和获得抗生素抗性遗传元件进化出各种抵抗机制,由此产生了多重耐药性的“超级细菌”。
抗生素耐药性是目前世界上最紧迫的公共卫生威胁之一,仅在我国,每年就有数万人死于金黄色葡萄球菌等常见细菌的耐药性菌株感染。然而,目前很少有新型的抗生素被开发出来用于应对耐药性菌株的感染。
近日,来自美国威斯塔研究所的研究人员在《Nature》上发表了题为IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance的研究成果,其开发了一类IspH抑制剂,这种化合物能直接杀灭几种耐多药细菌的临床分离株,同时还可激发对耐药性菌的快速免疫反应,达到了广谱抑制多种细菌的效果。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-03074-x
2-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸(MEP)途径是一种对大多数革兰氏阴性细菌和疟原虫至关主要但在人类中缺乏的代谢途径,其负责大多数致病菌细胞存活的必需分子即异戊二烯类化合物的物种合成。研究人员针对该途径中的异戊二烯合成必需酶IspH的抑制,设计了既可以杀死细菌又同时增强宿主自然免疫反应的双管齐下抗菌策略:免疫—抗菌双作用(DAIAs)。

IspH当作DAIA策略的靶标测试
研究人员首先将该IspH蛋白的晶体结构与960万个可获得的化合物进行分子对接,结合表面等离子共振分析,从中筛选出C23.07,C23.20,C23.21,C23.28和C23.47是对表达的IspH蛋白最有效的一些抑制剂。
然后通过修饰这些最有效抑制IspH功能的小分子使其形成细菌可渗透的前药,对其在多种耐多药细菌菌的临床分离株的杀菌效果和MIC90值进行检测,发现包括产气肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、霍乱弧菌、肺炎克雷伯菌、志贺氏菌、沙门氏菌、分枝杆菌和芽孢杆菌等在内的多种耐药菌株均可被有效杀死,且比同类抗生素包括美罗培南,丁胺卡那霉素、妥布霉素,环丙沙星以及几代头孢菌素等的效果更佳。

IspH抑制剂可抑制IspH并杀死细菌

与同类最佳抗生素相比,前药C23对革兰氏阴性菌多药耐药临床分离株的MIC90值更低
对C23及其同类小分子的杀菌机理和毒性进一步分析,发现抑制IspH会导致大肠杆菌和霍乱弧菌的细胞壁和细胞膜形成缺陷, 且处理后的大肠杆菌体及霍乱弧菌内的Vγ9Vδ2T细胞在24-48小时内被激活,并产生了高水平的穿孔素和颗粒溶素和颗粒酶等细胞毒性标记物,这一诱导Vγ9Vδ2T细胞反应的结果在感染的人源化小鼠中也得到了验证,其能刺激免疫系统具有更强的细菌杀灭活性和特异性,且对人体细胞无任何毒性。

前药处理后,细菌和人源化小鼠中的γδT细胞被激活
该研究的通讯作者Farokh Dotiwala表示:“我们相信,这种创新的DAIA策略可以在抗生素的直接杀伤能力和免疫系统的自然力量之间产生协同作用,这可能代表着世界上对抗耐药性菌的一个潜在里程碑。”
参考资料:
IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance
太阳系中的两组暗彗星可以告诉研究人员地球的海洋是从哪里来的
暗彗星在太空中飞行,但与彗星不同,它们没有尘埃尾巴。图片来源:uux.cn/Adina Feinstein和美国国家航空航天局地球观测站(神秘的地球uux.cn)据《对话》(达里尔·Z·塞利格曼):构成海洋的水是地球上生命发展的关键因素。然而,科学家们仍然不知道地球上的水最初是从哪里来的。一个主要观点是,彗星和小行星等太空岩石通过撞击将水输送到地球。作为一名行星科学家,我对可能导致海洋形成的太空物体的种类很好奇。在过去的几年里,我一直在研究一种我称之为暗彗星的物体,这可能就是罪魁祸首。在2024年12月我和同事发表的一项新研究中,我们发现了两类难以捉摸的暗彗星什么是彗星?太阳系中充满了彗星和小行星等小天体。这些太空岩石是早期太阳系行星的基本组成部分,而剩下的残骸是今天看到的彗星和小行星。这些物体也是材料在整个太阳系中运输的途径。这些小世界在太空飞行时可能包含碎石、冰和有机物质等物质。这就是为什么研究人员认为它们是在地球形成过程中将水和二氧化碳等冰输送到地球的良好潜在候选者。传统上,彗星和小行星的区别在于彗星有美丽的彗尾。这些尾巴的形成是因为彗星中有冰,而小行星则没有。当彗星靠近太阳时,这些冰会加热并升华,这意味着它们会从冰变成气体。气体因阳光而升温,然后在一个称为脱气的过程中被吹离彗星表面。这种放气会带来碎石和小灰尘颗粒,它们会反射阳光。另一方面,小行星没有彗尾。据推测,它们更像是经典的岩石——表面没有冰。什么是非重力加速度?彗星表面的放气物质会产生彗星尾和火箭般的反冲。快速移动的气体推动彗星表面,使其加速。这个过程在太阳引力的作用下,驱动彗星在太空中运动。所以,当彗星爆炸时,它们会产生行星科学家所说的非引力加速度——这种运动不是由太阳系中物体的引力引起的。行星科学家通常在探测到彗星尾部后测量彗星的非重力加速度。什么是暗彗星?我们的团队在太阳系中发现了一类小天体,它们具有彗星和小行星的一些特性。我们称它们为暗彗星。这些暗彗星和彗星一样具有非引力加速度,因此它们会因彗星放气而经历类似火箭的反冲。然而,它们没有大多数彗星那样尘土飞扬的尾巴。换句话说,它们看起来像典型的小行星,但仅靠重力无法解释它们的运动。第一个星际物体“Oumuamua”是太阳系中探测到的第一个来自太阳系外的彗星或小行星大小的天体。“Oumuamua展示了这种神秘的组合,没有尘埃尾,而是彗星般的非引力加速度,这导致了许多理论试图解释这个物体可能是什么。一种选择是,它像彗星一样放气,但不会产生尘土飞扬的尾巴。自2017年首次发现Oumuamua以来,我和我的同事们已经发现了太阳系内的其他暗彗星。在我们的研究中,我们发现了7颗新的暗彗星,使总数达到14颗。现在我们发现了更多的暗彗星,我们注意到它们有两种口味。外层的暗彗星更大,大约一英里宽,在太阳系更远的椭圆轨道上运行。内部的暗彗星较小,通常为1000英尺,并且在靠近地球的圆形轨道上运行。暗彗星在太空中飞行,但与彗星不同,它们没有尘埃尾巴。图片来源:uux.cn/Adina Feinstein和美国国家航空航天局地球观测站对地球海洋的贡献?目前还不清楚这些暗彗星到底是什么。如果它们没有结冰的表面,它们甚至可能不是传统的彗星。然而,对于它们的非重力加速度,最有可能的答案是,它们像彗星一样放出水,但不会产生尘土飞扬的尾巴——至少当我们用望远镜观察它们时,我们看不到。如果是这样的话,肯定会有更多这样的物体,像小行星一样四处游荡,但尚未被发现。由于科学家们不确定地球上的水来自哪里,如果地球附近真的有很多有水的暗彗星,那么这些暗彗星可能为早期地球提供了水。这些暗彗星可以告诉研究人员更多关于地球海洋的起源和地球上生命的发展。对未来感到兴奋的理由这项研究实际上只是冰山一角,因为我们在2023年才开始发现这些暗彗星。维拉·C·鲁宾天文台的遗留空间和时间调查将于2025年上线,它将开始几乎每天晚上扫描整个南方天空,以发现任何移动的物体。这台望远镜位于智利阿塔卡马沙漠的一座山上,是有史以来最大的相机的所在地。它将使天文学家在探测夜空中移动物体时的灵敏度提高近五个数量级。它可能会帮助我和我的同事在不久的将来发现许多新的暗彗星。已经在运行的望远镜,如哈勃太空望远镜和詹姆斯·韦伯太空望远镜,也可以帮助我的团队观察我们已经发现的14颗暗彗星表面的脱气或冰。最后,日本宇宙航空研究开发机构隼鸟2号延长任务计划于2031年与内部暗彗星之一1998 KY26会合。因此,我们将能够看到一颗暗彗星的表面细节。
研究人员在加勒比海岛屿上发现了35种新的蜥蜴物种
研究人员在加勒比海岛屿上发现了35种新蜥蜴。来源:uux.cn/Zootaxa(2024)。DOI: 10.11646/zootaxa.5554.1.1(神秘的地球uux.cn)据天普大学(Stephen Orbanek):天普大学科技学院(CST)的一项新科学研究发现了35种新的森林蜥蜴,它们都来自加勒比海的岛屿。然而,同一项研究还发现,除非采取重大的保护措施来保护它们,否则这些蜥蜴物种不会存在太久。最近发表在学术期刊《动物分类群》上的“加勒比海岛屿上的一种新的森林蜥蜴动物群(角鲨科、双舌龙科、天青石科)”定义了17个新物种,提升了17个亚种,并从同义词中提升了一个物种,最终形成了35种新发现的森林蜥蜴。该研究由劳拉·H·卡内尔生物多样性教授、CST生物多样性中心主任S.Blair Hedges和2023年获得博士学位的Molly Schools共同撰写。赫奇斯在谈到这项研究时说:“这项工作揭示了加勒比海岛屿上令人着迷的物种多样性,这是我们在这项研究之前不知道的。这是第一步,下一步是找到如何防止这些物种灭绝。”。在完成这项306页的研究时,赫奇斯和学校参与了实地和实验室工作,检查了958个博物馆标本,并对它们的进化关系进行了分子分析。作为这一过程的一部分,他们审查了200年前博物馆中可能已经灭绝的物种标本。确保标本的安全性以供分析并非易事。如前所述,其中许多物种已经两个多世纪没有被发现了。Hedges and Schools很幸运地从伦敦、巴黎和哈佛的博物馆保存的标本中获得了小组织样本,然后用于DNA分析。然后,通过这个过程,他们能够将它们放在活物种树上。赫奇斯说:“当结果出来时,我欣喜若狂。”。“在过去的200年里,当其他方法无法实现时,古老的DNA序列将这些物种置于生命之树中。”然后,两人使用了红色名录方法,这是一种对面临灭绝或其他危害风险的物种或生态系统进行分类的过程,以确定每个物种的保护状况。他们发现,他们发现的加勒比森林蜥蜴物种中有一半以上(54%)濒临灭绝,而全球所有爬行动物的平均灭绝率为21%。他们发现的14个物种是极度濒危物种,这是威胁的最高类别,他们发现的三个物种可能已经灭绝。研究人员表示,影响蜥蜴生命周期的因素有很多。“加勒比海岛屿上的原始森林正在迅速消失,”学校说,“像这些森林蜥蜴这样的物种正在遭受痛苦,因为它们的栖息地不仅在缩小,它们还被来自亚洲的猫鼬等引进的捕食者捕食。”新发现的蜥蜴物种中包括一种在牙买加戈尔德内耶附近发现的蜥蜴,这恰好是詹姆斯·邦德系列书籍的作者伊恩·弗莱明的前庄园所在地,后来被改编成电影。弗莱明这个虚构的名字来自费城的一位科学家,他当时书架上有一本书(1952年),詹姆斯·邦德的《西印度群岛的鸟》。这种蜥蜴既常见又丰富,以詹姆斯·邦德的名字命名——从科学上讲——非常恰当,并被称为詹姆斯·邦德森林蜥蜴。展望未来,这项研究可以为未来的研究提供信息,也应该鼓励科学家和研究人员优先考虑森林蜥蜴种群的健康和生存。两人在研究文章中写道:“这项工作还将为未来的研究人员提供一个系统的框架,以探索有关加勒比天青石物种的生态、进化和生物地理学问题,否则这些问题是不可能提出的。”。“应监测所有物种的生存威胁,包括那些现在被视为最不受关注的物种。我们认为,这项工作提供了进一步的证据,表明加勒比海岛屿的动物群是独特的、脆弱的、研究不足的,并且仍然受到栖息地持续干扰的威胁,包括森林砍伐和引进哺乳动物的捕食。”
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