导语：Ⅰ型神经纤维瘤是临床上常见的常染色体显性遗传病，发病率在1/2500至1/3000之间。患者常见的临床表型为皮肤咖啡斑、腋窝或腹股沟等褶皱部位雀斑样色素沉着、皮肤神经纤维瘤以及虹膜Lisch结节等。该病主要是由于I型神经纤维瘤基因突变异常导致的多系统损害。

一、I型神经纤维瘤是常见的常染色体显性遗传病，其发病机制较为复杂

1、概述

目前为止，已经报道了约2700多种I型神经纤维瘤基因的突变，包括错义突变、无义突变、插入或缺失突变以及剪切位点突变等，大部分突变都是导致截短的神经纤维瘤蛋白。近年来，针对基因检测方法，下一代测序的发展为检测相关基因的突变提供了更为便捷高效的手段。

其中，Panel靶向捕获测序是针对所研究疾病相关基因进行外显子靶向捕获和大规模平行测序来筛选出致病基因。I型神经纤维瘤型是临床上最为常见的类型，影响约2500-3000新生儿中的一个，主要临床表现为咖啡斑、神经纤维瘤、腋窝和腹股沟等皮肤褶皱处雀斑、虹膜错构瘤、视神经胶质瘤和骨骼发育不良，也常见行为缺陷和认知障碍等。

I型神经纤维瘤虽然是良性的肿瘤性疾病，但是其伴发的从状神经纤维瘤以及视神经胶质瘤较为引起人们的注意，因为这些伴发症状会导致患者毁容以及失明等严重结果，且这类良性肿瘤还有可能将来会发展为恶性周围神经鞘瘤、血液系统恶性肿瘤和高等级神经胶质瘤，故而密切长期的随访是十分主要的。

2、发病机制

I型神经纤维瘤是一种较为常见的常染色体显性遗传病，临床表现主要为多发性牛奶咖啡斑和皮肤神经纤维瘤，1987年，I型神经纤维瘤基因首次被定位于17q11.2上，并于1990年被克隆出来。目前基因学研究认为，Ⅰ型神经纤维瘤主要是由于17q11.2中心周围区域I型神经纤维瘤基因突变导致的。

I型神经纤维瘤基因是一个较大的基因，全长350kb，包含了60个外显子，它的主要功能区与鸟苷三磷酸酶激活蛋白GAP具有明显的结构和序列相似性，称为GAP相关区域，主要由21-27a外显子编码。I型神经纤维瘤的发生主要是I型神经纤维瘤基因的突变失活导致的，一种是遗传获得的繁殖系突变导致的，一种是体细胞突变导致的。

由于大量的体细胞重排、缺失和重组而导致的杂合性缺失可能会影响野生型I型神经纤维瘤等位基因。这也可能影响17号染色体上的其他基因，包括在17p13.2上的肿瘤抑制基因p53，17q21.1上的人类表皮生长因子受体2，17q21.2上的信号传导及转录激活子等。

目前人类基因突变数据库HGMD报道了I型神经纤维瘤中2700多种不同的遗传突变，主要包括错义突变、插入或缺失导致的框移突变、剪切位点突变等，突变的大小从跨越数兆碱基的大基因组缺失到改变编码氨基酸的单碱基对取代或剪接位点的功能，大部分都是导致产生截短的蛋白，但是缺乏突变热点。

且I型神经纤维瘤基因较大，几个假基因的存在会使分子诊断进一步复杂化。I型神经纤维瘤基因编码含有2818个氨基酸的蛋白，即神经纤维瘤蛋白。神经纤维蛋白大约320kDa，是一种肿瘤抑制因子，在许多细胞中都有表达。

在中枢神经系统中表达最高，尤其是在神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和外周神经系统的血管细胞中表达，并且在黑色素细胞发育的早期可见。神经纤维蛋白下调致癌基因Ras阻止了丝裂原激活蛋白激酶MAPK的下游激活。

以及PI3K/Akt/mTOR细胞增殖和分化途径。I型神经纤维瘤中Ras/MAPK通路的过度活化是细胞谱系中异常增殖和分化的基础，这些细胞谱系包括破骨细胞祖细胞和间充质干细胞。

所以Ras/MAPK激活是I型神经纤维瘤相关的骨折修复缺陷发病机制的关键途径。肿瘤细胞中的STAT3信号可以促进趋化因子和细胞因子的表达，包括巨噬细胞趋化因子CCL2的表达。抑制STAT3可减少神经纤维瘤中的巨噬细胞数量和肿瘤生长。

二、了解I型神经纤维瘤的临床表现，患者还需尽早就医治疗，不可耽误

1、皮肤损害

咖啡斑常常表现为出生即有或者出生后数月至一年内发生，可分布于身体任何部位的多发性不规则斑块，一般不分布于掌跖部位，形状大小不等，可随年龄逐渐增长而逐渐增多增大，多表现为淡咖啡色斑块，故又称为牛奶咖啡斑。除了咖啡斑，比较常见的表现为皮肤表面凸起针头大小至鸽蛋大小的橡胶样有蒂或无蒂肿瘤，身体各部位均可受累。

女性乳头部位附近神经纤维瘤对I型神经纤维瘤型具有诊断意义。此外还可见皮下硬如橡皮样的肿块，可在儿童期发生，至成年期可缓慢增多增大。从状神经纤维瘤是涉及多个神经束的复杂良性神经鞘瘤，这些肿瘤可发生在全身的任何地方，并可能表现出反映神经或软组织受压的症状。

2、皮肤外伤害

神经损害包括中枢神经和外周神经。中枢神经损害多表现为颅内压增高、脑神经麻痹、癫痫、智力障碍以及共济失调等。智力障碍的发生率全面智商<70从4％到8％不等，仅略高于普通人群。视神经胶质瘤存在于15~20%的I型神经纤维瘤儿童中，成年人中较少见，80%患者没有明显症状。

可引起视力下降、眼球突出、眼球活动受限以及性早熟。周围神经病变多表现为皮肤的肿瘤，包括神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤，可引起感觉异常、神经根痛或者臂丛麻痹。眼损害多表现为Lisch结节，即虹膜黑素细胞错构瘤，呈半透明褐色斑点，平均每只眼25个左右，双侧性，不影响视力。

Lisch结节通常出现在5-10岁之间，到10岁时70%以上的患者都能发现。裂隙灯检查可区分Lisch结节和虹膜痣，后者是扁平或轻微升高的有色病变，边缘模糊。其他眼损害包括先天性或获得性青光眼、特发性先天性上睑下垂和侵犯眼睑的神经纤维瘤等。骨骼损害包括身材矮小、营养不良性脊柱侧凸、胫骨假性关节炎和蝶骨翼发育不良等。

脊柱侧弯会影响10％至26％的I型神经纤维瘤患者，儿童应每年接受脊柱检查。营养不良性脊柱侧凸是最严重的形式，其特征是起病早，发展迅速。长骨发育不良，例如先天性胫骨发育异常伴假性关节炎，先天性胫骨发育不良多发生于婴儿期。

表现为腿前外侧弓形突起，长骨皮质变薄，患者易因负重发生病理性骨折，反复的骨折和愈合不良会导致假性关节炎假关节。蝶翼发育不良，通常表现为影响眶板和额骨的单侧缺陷，常见于无症状个体，经过仔细的体格检查后再进行影像学检查。

口腔损害表现为口腔肿瘤，主要发生于颚、颊黏膜或唇部。研究发现，最常见的是舌状乳头突出，牙龈软组织过度生长和粘膜肿瘤。在所有I型神经纤维瘤患者中，有74％患有口腔软组织改变，并且在男女中同样普遍。散在的口腔黏膜神经纤维瘤通常在青春期开始生长，与皮肤神经纤维瘤一致。

3、其他

I型神经纤维瘤与恶性肿瘤风险增加有关，预期寿命比一般人群短10-15年。与一般人群相比，I型神经纤维瘤患者发生恶性肿瘤的可能性要高4倍。神经纤维瘤恶变较为少见，I型神经纤维瘤患者终生患恶性神经鞘瘤风险约为10％，通常会出现疼痛和神经功能缺损。

与普通人群相比，I型神经纤维瘤患者罹患食道癌，胃癌，结肠癌和肺癌的可能性要高2-3倍；罹患肝癌，甲状腺癌，卵巢癌，乳腺癌，恶性黑色素瘤，非霍奇金淋巴瘤和慢性粒细胞白血病的可能性要高3-7倍；患小肠肿瘤的可能性高15倍，而患骨癌的可能性高20倍。

I型神经纤维瘤患者还可有心血管的异常包括先天性心脏病、血管病变和高血压。血管病变是I型神经纤维瘤患者常见的症状，也是30岁以下患者常见的死亡原因。它可以影响任何动脉血管，导致脑血管事件、肾动脉狭窄或周围血管功能不全。

高血压常见于I型神经纤维瘤患儿16-19%，并随年龄增加而增加。原发性高血压是成年I型神经纤维瘤患者最常见的一种形式，然而，由于缺乏大量的研究，目前还不确定原发性高血压是与I型神经纤维瘤相关的一个特征，而只是一种偶然的疾病。

结语：I型神经纤维瘤虽然是良性的肿瘤性疾病，但是其伴发的从状神经纤维瘤以及视神经胶质瘤较为引起人们的注意，因为这些伴发症状会导致患者毁容以及失明等严重结果，且这类良性肿瘤还有可能将来会发展为恶性周围神经鞘瘤、血液系统恶性肿瘤和高等级神经胶质瘤，故而密切长期的随访是十分主要的。